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Due anni dopo la cattura di Solomon Lane, i superstiti della sua organizzazione, il Sindacato, si sono trasformati in un gruppo terroristico noto come gli Apostoli. Ethan Hunt riceve i dettagli di una missione per intercettare la vendita agli Apostoli di tre nuclei di plutonio da parte di un venditore sconosciuto. Hunt, Benji Dunn e Luther Stickell cercano di entrarne in possesso. I tre falliscono quando Ethan, dovendo scegliere tra salvare la vita di Luther o impossessarsi del contenitore con i nuclei, salva la vita al suo amico, mentre il plutonio viene trafugato dagli Apostoli. In compenso, il team cattura e interroga l'esperto di armi nucleari Nils Debruuk, che avrebbe dovuto costruire tre armi nucleari portatili per gli Apostoli, ottenendo informazioni sul gruppo.

Intanto, la direttrice della CIA, Erica Sloane, ordina ad August Walker della divisione Attività Speciali di sorvegliare le attività di Ethan mentre cerca di recuperare il plutonio. Ethan e Walker si introducono in un party a Parigi, dove un certo John Lark si appresta a comprare i nuclei dagli Apostoli, con la mediazione di una trafficante d'armi conosciuta come Vedova Bianca. I due seguono l'uomo che sospettano essere Lark, che viene ucciso da Ilsa Faust dopo una colluttazione nei bagni del locale. Ethan allora si sostituisce al presunto Lark e incontra la Vedova Bianca. Il giorno dopo Walker consegna a Sloane prove che suggeriscono che lo stesso Hunt sia effettivamente Lark.

In cambio del plutonio, la Vedova Bianca incarica Ethan di consegnarle Lane, prelevandolo da un convoglio blindato che dovrà attraversare Parigi, e gli fornisce uno dei nuclei come prova della sua buona fede. Ethan e la sua squadra attaccano il convoglio, cambiando però i piani all'insaputa della Vedova Bianca, per evitare una carneficina. Dopo un inseguimento attraverso Parigi, con Ethan che evita le forze della Vedova Bianca, della polizia e anche Ilsa, incaricata di uccidere Lane per conto dell'MI6, la missione ha successo. La Vedova Bianca incarica il team di trasferire Lane a Londra.

In una casa sicura di Londra il segretario della IMF Alan Hunley incontra Ethan e lo accusa a sua volta di essere John Lark. Ethan nega, sottolinea la priorità del recupero del plutonio e si allontana per farlo. Walker, a cui è stato lasciato il compito di sorvegliare Lane, si tradisce, accorgendosi troppo tardi di aver parlato con Benji mascherato da Lane, e rivelando così di essere il vero Lark. Un'unità della CIA, giunta per arrestare tutti, viene messa fuori combattimento dagli Apostoli. Nella lotta Walker/Lark uccide Hunley, fuggendo.

Ethan lo insegue attraverso la città ma, una volta raggiuntolo, rimane sconvolto dopo che Walker, mostratagli una foto della sua ex moglie Julia Meade, afferma di poterla far uccidere in qualunque momento. Davanti a un impotente Hunt, Walker e Lane fuggono, dirigendosi nel Kashmir. Il team capisce che Lane intende far detonare in quella zona le due rimanenti armi nucleari, contaminando così l'approvvigionamento idrico di Pakistan e India. Nei progetti di Lane, colpendo un terzo della popolazione mondiale il mondo cadrà nell'anarchia, da cui emergerà un nuovo ordine mondiale.

Una volta arrivato, Ethan incontra Julia, assegnata surrettiziamente da Walker al locale ospedale da campo per aumentare la pressione su di lui. Lane attiva le armi e consegna il detonatore a Walker, che parte in elicottero. Ethan lo insegue con un altro, lasciando Benji, Luther e Ilsa a cercare le armi. Luther trova la prima bomba, e viene aiutato da Julia a disinnescarla. Ilsa individua la seconda arma, ma viene attaccata da Lane, che la mette fuori combattimento, legandola a una sedia, e poi tenta di strangolare Benji. Approfittando della sua distrazione, Ilsa si libera e lo neutralizza.

Nel frattempo Ethan usa il suo elicottero per abbattere il mezzo avversario e Walker rimane sfigurato. I due lottano sul ciglio di un precipizio e infine Ethan ha la meglio, uccidendo Walker e disattivando il detonatore all'ultimo secondo. I due nuclei di plutonio contenuti nelle bombe vengono recuperati. Lane viene riconsegnato all'MI6 tramite la Vedova Bianca. Ethan viene ricoverato nell'ospedale da campo per riprendersi dalle ferite, mentre il resto della squadra si congratula con lui per lo scampato pericolo.