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New Hampshire, 1939. Carl Fredricksen è un bambino che sogna di vivere mille avventure come il suo idolo, l'esploratore Charles Muntz, il quale viene accompagnato da dei cani addestrati da lui stesso che viaggia per il mondo alla ricerca di animali rari, tra cui un misterioso uccello gigante che vive nelle Cascate Paradiso, nel Sud America. Attraverso il cinegiornale che viene proiettato nel cinema dove il piccolo Carl si trova, si viene a sapere che lo scheletro dell’uccello che Muntz sosteneva di aver catturato, in realtà è un falso, per cui l’esploratore viene privato di tutte le onorificenze. Allora, Muntz decide di tornare alle Cascate Paradiso per catturare il volatile giurando di non tornare finché non avrà compiuto la sua missione.

Mentre corre per la strada con il suo palloncino blu, Carl sente una voce provenire da una vecchia casa abbandonata: in quello che dovrebbe essere il soggiorno, incontra Ellie, una bambina anch'essa appassionata delle storie dell'esploratore Muntz, che esattamente come Carl desidera raggiungere le Cascate Paradiso per vivere tante avventure. Una notte, Ellie va a casa di Carl facendogli promettere di portarla con tutta la casa alle Cascate Paradiso regalandogli un grande libro dove secondo le sue intenzioni racconteranno le loro avventure.

Passano gli anni: Carl ed Ellie si sposano, si trasferiscono nella casa in cui andavano a giocare quando erano bambini e trovano lavoro allo zoo della città. I due desiderano avere un figlio, ma sfortunatamente il ginecologo spiega loro che Ellie non può fare bambini perché ha subito un aborto spontaneo ed è sterile. In seguito, Carl ed Ellie cercano di mettere da parte i soldi per il viaggio in Sud America; purtroppo la coppia deve continuamente annullare il viaggio per colpa delle bollette, delle riparazioni, delle spese mediche e degli acciacchi dell'età, ma senza mai perdere la felicità. Quando ormai lui e la moglie sono anziani, Carl riesce finalmente a comprare i biglietti per il Sud America con i soldi della pensione, ma mentre sta per mostrarli ad Ellie, lei ha un malore e muore poco dopo in ospedale.

Alcuni anni dopo, Carl vive da solo nella stessa casa, che ora si trova all'interno di un cantiere edile. Un giorno, Carl riceve la visita di Russell, un bambino scout che desidera aiutarlo per ottenere il distintivo-scout di "assistenza agli anziani" che gli permetterebbe di completare il suo medagliere e di ricevere le attenzioni di suo padre, che è sempre in viaggio all'estero per motivi di lavoro; ma Carl lo allontana con una scusa. Poco dopo però, la cassetta postale di Carl viene involontariamente urtata da un bulldozer. Un operaio cerca di riparare il danno, ma il furibondo Carl lo colpisce alla testa con una bastonata; a causa di ciò, Carl viene portato in tribunale e il giudice lo obbliga al ricovero in una casa di riposo. Il giorno dopo, due infermieri vengono a prendere Carl, ma il vecchio riesce a fuggire collegando milioni di palloncini al camino che fanno volare via la casa.

Durante il volo, Carl sente qualcuno bussare alla porta e scopre che è Russell, che era rimasto bloccato sulla veranda e non aveva fatto in tempo a scendere. Così Carl è costretto a farlo entrare ed insieme a lui arriva in Sud America in prossimità delle cascate. Arrivati a destinazione, Carl e Russell incontrano un gigantesco uccello colorato simile a uno struzzo che Russell chiama "Kevin" e Dug, un cane dotato di un collare che gli consente di parlare, che si affeziona a Carl e a Russell.

Dug si mette in viaggio insieme ai due, pensando così di prendere Kevin come prigioniero: Dug in realtà è in missione solitaria per catturare l’uccello agli ordini di Alfa, Beta e Gamma, tre cani che come lui possiedono dei collari parlanti e che danno la caccia all’uccello. Dopo aver fatto un po' di strada Kevin scappa via, tornando dai suoi piccoli. Improvvisamente, Carl e Russell vengono attaccati da Alfa, Beta e Gamma, che portano i due umani dal loro padrone. Ben presto, Carl scopre che i cani appartengono a Charles Muntz, il suo idolo, ormai novantaduenne, che grazie a quei collari è riuscito a far evolvere i propri cani. Muntz li invita a cena nel suo dirigibile e racconta loro di essere rimasto in Sud America per moltissimi anni per cercare di catturare l'uccello misterioso, la cui casa è situata dentro a un labirinto di rocce avvolte da una fitta nebbia da cui è impossibile uscire, dove Muntz ha perso molti dei suoi cani.

Mentre sono nella sala da pranzo, Carl e Russell scoprono con orrore e sgomento che Muntz sta dando la caccia proprio alla specie a cui appartiene Kevin e che a causa di questa sua ossessione ha ucciso molti altri esploratori pensando che volessero appropriarsi della sua preda. Sfortunatamente, Muntz si accorge che Kevin è sul tetto della casa di Carl e ordina ai suoi cani di inseguire Carl e Russell per ucciderli e avere finalmente l'uccello. Con l'aiuto di Kevin e Dug, Carl e Russell riescono a scappare e a salvarsi.

Ma nell'inseguimento, Kevin viene azzannata da Alfa, così Russell le fascia la zampa ferita per poi aiutarla a tornare a casa dai suoi piccoli. Nel frattempo, Muntz ne approfitta per usare Carl in modo da arrivare a Kevin: infatti mentre Kevin si dirige verso la sua tana, arriva Muntz a bordo del suo dirigibile, che intrappola l'uccello in una rete e dà fuoco alla casa di Carl, costringendolo a scegliere tra la sua abitazione e Kevin. Carl salva la casa dalle fiamme, mentre Muntz cattura Kevin e se la porta via. Carl riparte per le cascate seguito da Russell, che è deluso con Carl perché non è riuscito a salvare Kevin.

I due arrivano con la casa in cima alle cascate, ma Russell è ancora arrabbiato e così si apparta. Mentre entra in casa depresso, Carl sfoglia sconsolato il "libro delle mie avventure" lasciatogli da Ellie; arrivato all'ultima pagina, legge una dedica che la moglie gli ha lasciato pochi giorni prima di morire: "Grazie per l'avventura. Ora va', e vivine un'altra". Sollevato, Carl si appresta ad andare a salvare Kevin, ma proprio mentre sta per dirlo a Russell, il bambino stacca molti palloncini dalla casa e li usa per raggiungere il dirigibile di Muntz. Allora, Carl svuota la casa per renderla più leggera e subito dopo parte insieme a Dug, che era rimasto sotto il portico. Nel frattempo, Russell riesce a raggiungere e ad entrare nel dirigibile di Muntz, venendo però scoperto e fatto prigioniero.

Per fortuna, Carl e Dug arrivano in soccorso e liberano sia Russell che Kevin. In quel momento, Carl e Muntz si incontrano e si affrontano in un duello, mentre Dug combatte contro i cani e Russell cerca di pilotare la casa di Carl per aiutarlo. Durante la battaglia, Muntz spara ai palloncini, facendo cadere la casa con il bambino, l'uccello e il cane, che però riescono a salvarsi, mentre la casa sparisce tra le nuvole. Ma Carl è sereno, perché i ricordi di Ellie gli rimangono nel cuore e non in quella casa. Anche i cani sono diventati amici di Carl per il fatto che Dug è divenuto il loro capo. Invece Muntz nel tentativo di uccidere Russell e afferrare Kevin alla fune, si impiglia negli ultimi palloncini rimasti in cielo. Poco dopo, i palloncini si staccano e Muntz precipita nel vuoto, perdendo la vita. Così Carl, Russell e Dug riportano Kevin dai suoi piccoli, dopodiché prendono il dirigibile di Muntz e tornano nel New Hampshire con Dug e gli altri cani.

Alla fine, Russell riesce ad ottenere il distintivo che desiderava e Carl gli dona anche la spilla che lui ed Ellie usavano da bambini. Da quel giorno, Carl vive nel dirigibile insieme a Russell e Dug, godendosi una nuova fase della sua vita. Intanto, la casa di Carl è atterrata a sua insaputa a fianco della cascata, proprio come desiderava Ellie da bambina.